目录
一、 简述
二、 灵活功能性建筑设计之此前十分需要考虑到的各种因素
（一）必需功能性（二）完整功能性（三）可行功能性三、 则会用的灵活功能性建筑设计
（一）成四组序贯建筑设计（二）样本幅度之后推估（三）两为时无缝灵活功能性建筑设计（四）灵活功能性石英砂建筑设计（五）灵活功能性正表示同意书试验车建筑设计（六）多重灵活功能性建筑设计四、 灵活功能性建筑设计的其他考虑到
（一）正确性工具的不数学方法（二）虚拟工具的不数学方法五、 监管部门的考虑到
（一）与合规的交谈（二）对刊发参考资料的立即（三）其他的考虑到一、 简述
“ 本以致于少个人兴趣法则侧重于谈论病理次测试转用灵活功能性建筑设计的以致于为重要概念和法则，正要从监管部门某种程度来谈论一些则会用的灵活功能性建筑设计，恰当以致于少指出有表示同意供国际奥委会方在计划案运需用灵活功能性建筑设计时予以考虑到，同时也恰当以致于少指出有了一些具体情况立即，借此是借助国际奥委会方分析到底转用以及如何同步进行灵活功能性建筑设计，以背书新药病理申请者和新药并购申请者。对于国际奥委会方表示同意书的灵活功能性建筑设计表示同意书，合规则会依据表示同意书的工艺及病理次测试所牵涉到的正因如此，在立体化分析后证明了具体情况的征询意见。
灵活功能性建筑设计不有点可能则会牵涉到多种总和工具，因此，在具体情况建筑设计灵活功能性病理表示同意书时，国际奥委会方不应同时概要其它子系统功能性的ICH以致于少个人兴趣法则和国内以致于少个人兴趣法则。
病理相当则会用的建筑设计是固定样本幅度的建筑设计，也常被专以致于少指有别于建筑设计，被广泛地需用总括功能性试验车，它是以致于少指对试验车的有数据参考资料以致于少在试验车取消时来作一次直接功能性有数据分析并在试验车同步进行之此前不能对试验车同步进行任何的有数据分析和更换。很多总括功能性试验车是基于初期有限的有数据参考资料而建筑设计，有不有点可能依赖于小得多的误差。如何根据试验车之此前累加的有数据参考资料对试验车来这两项有相不应的更换从而更换建筑设计的误差就踏入试验车建筑设计时十分需要考虑到的一个以致于为重要难题。灵活功能性建筑设计是对固定样本幅度的建筑设计同步进行某些更改的建筑设计，本以致于少个人兴趣法则之此前灵活功能性建筑设计被十分一定为：按照必需主角的计划案，在期之此前有数据分析时根据试验车之此前累加的有数据参考资料对试验车来这两项有相不应更换的病理建筑设计，这种更换又专以致于少指灵活功能性更换。灵活功能性更换计划案需要在病理开始此前的试验车表示同意书和总和有数据分析计划案之此前必需主角。
成四组序贯建筑设计是雏形不数学方法于病理的灵活功能性建筑设计，一度，灵活功能性建筑设计繁多范地需用样本幅度的之后推估。在2007年欧洲理事会EMA和 2010年美国FDA面世灵活功能性建筑设计监管部门以致于少范本后，灵活功能性建筑设计的有数据分析逐步推广和发展到了多种各种类型的试验车建筑设计，例如从多个口服之此前择优很强潜在获益口服的建筑设计，到目此前为止的多个远距离青年人、多个论点、多个绕道和多重鉴定等颇为有用的建筑设计。随着更为多在此之后假说工具不停地推出有以及不数学方法经验不停地增高，越来越多的灵活功能性建筑设计在病理次测试得以不数学方法，几乎涵盖了口服开发的各个为时和所有的传染病行业。
许多病理的挫败源于初期资讯有限加剧的建筑设计误差，而灵活功能性建筑设计因为在试验车之此前可以根据试验车之此前累加的有数据参考资料对表示同意书同步进行更换，以更换初始建筑设计的误差，从而显著减低了试验车的比率。灵活功能性建筑设计还可以减低试验车的精确度，如减低试验车所十分需要的样本幅度、缩短有所不同有数据分析为时彼此之间的时长间隔时间、可选择更为折中的绕道、可选择更为折中的远距离青年人、依靠十分相同有数幅度的患者获得更为多的有数据参考资料等。此外，有用的灵活功能性建筑设计还可以在一个次测试同时处理多个试验车远距离、多种试验车口服和多种传染病。
尽管灵活功能性建筑设计很强上述诸多占优，但由于其有用功能性，同时也给试验车建筑设计、有数据参考资料有数据分析和结果说明，比如说是试验车的全面实施，显现出了诸多下一场和难题，例如，怎样高度集中连续性I类编码模式、怎样可选择有数据分析框架和怎样推估，以及因试验车全面实施麻烦不有点可能加剧的转换偏倚等，这些都受限制了灵活功能性建筑设计的不数学方法。
本以致于少个人兴趣法则正要适需用物理化学时药、人类制品和之此前药的总括功能性病理，对于探寻功能性有数据分析也很强概要意味。”
二、 灵活功能性建筑设计之此前十分需要考虑到的各种因素
（一）必需功能性
灵活功能性建筑设计的必需功能性是以致于少指所转用的总和有数据分析工具不则会加剧的推估显现出偏倚。试验车的必需功能性是关于试验车结果的可信度、可说明功能性和原创性的立体化刻画。持续试验车的必需功能性十分一定不某种层面有正确的总和可知工具，例如怎样算出更改后的p倍有数、怎样推估效不应幅度及置信区间，以及怎样衡幅度有所不同为时治果的一致功能性。由于本以致于少个人兴趣法则的关注重点是只能背书申领的总括功能性试验车，因此立即试验车的连续性I类编码模式严苛高度集中在侧0.05（或单侧0.025）的总体。可能灵活功能性建筑设计到底必需，最以致于为重要的标准化是所运需用的总和工具能否高度集中连续性I类编码模式。对有些灵活功能性建筑设计来说，如转用侧鉴定，由于有所不同为时的p倍有数不必揭示四组间以致于为的朝著，有不有点可能使得再次的连续性p倍有数根本无法说明。为能避免这种情况，可在试验车表示同意书之此前可选择单侧鉴定。但对另一些灵活功能性建筑设计，例如不对称的中澳论点，侧鉴定则会是更为折中的可选择。除了某些特殊情况外，灵活功能性更换都需更改试验车的I类编码模式。灵活功能性建筑设计不有点可能同时牵涉到多个远距离青年人、多个论点、多个绕道或多重鉴定，故对总和有数据分析工具的必需功能性有着以致于高的立即。如果对灵活功能性更换不能相不应的必需直接的总和工具，则不作转用该建筑设计。此外，由于灵活功能性建筑设计的有用功能性，在某些情形不能适用范围的总和可知的假说公式，总和工具的必需功能性在一定层面上十分需要基于虚拟工具同步进行实验者，这有不有点可能又减低了额外的不考虑到功能性。灵活功能性建筑设计的有数据分析十分需要混合来自多个为时的有数据参考资料，各个为时推估的不一致功能性不以致于少则会使基于新设有数据参考资料的总和可知越发麻烦，还则会加剧试验车结果根本无法说明。另外许多灵活功能性更换是以翻倍总和学时阳功能性结果为借此，如果再次总和鉴定结果虽为阳功能性但病理获益有点小，也过剩以背书所实验者的口服。（二）完整功能性
灵活功能性建筑设计的完整功能性是以致于少指对试验车转换所扩展偏倚的以致于佳高度集中。持续试验车的完整功能性十分一定按照必需主角的表示同意书同步进行更换和持续期之此前有数据分析结果的盲态，以求小得多限度地减低转换偏倚。能避免扩展转换偏倚是所有病理的最整体立即。灵活功能性建筑设计由于牵涉到病理许多层面的更换，有不有点可能严重影响先此前试验车的分派，对持续试验车的完整功能性减低了额外的难度。因此，灵活功能性建筑设计的所有期之此前有数据分析都不某种层面由单独于国际奥委会方的灵活功能性建筑设计秘书长则会或第三方专家及其单独总和背书制作团队已完成，并确保期之此前有数据分析的结果不为国际奥委会方、有数据分析者和患者所知悉，以免严重影响先此前试验车的分派和扩展转换偏倚。在大多有数情形，如果灵活功能性建筑设计不是比如说有用，可由单独有数据参考资料调查员秘书长则会同时全由灵活功能性更改的转换和分派；如果灵活功能性建筑设计相当有用，国际奥委会方可以考虑到可选择兼具灵活功能性更换工程技术知识的专家四组成单独有数据参考资料调查员秘书长则会；如果灵活功能性建筑设计以致于为有用，而有数据参考资料调查员秘书长又无必需的子系统功能性经验，则有必需正式成立一个单独的灵活功能性建筑设计秘书长则会。根据有用的层面，灵活功能性建筑设计秘书长则会之此前可以构成多名总和师。因灵活功能性更换牵涉到多个该集，正式成立一个直接的VPN以防止期之此前有数据分析结果外泄而引致不有点可能的转换偏倚是分派之此前相当以致于为重要的任务。为此，灵活功能性建筑设计的表示同意书不应构成一个完备的转换步骤，比如说是关于如何正式成立子系统功能性资讯的访问权限。同时，为能避免不能不高度集中各种因素对试验车结果的严重影响，还要考虑到怎样能避免根据试验车所来作的更换而被反之亦然推出有期之此前有数据分析的结果。不某种层面提醒的是，灵活功能性建筑设计秘书长则会在所有共享给国际奥委会方的任何更换的表示同意之此前，均不不应牵涉到具体情况的期之此前有数据分析结果。国际奥委会方也要打算好所有十分需要的标准化转换步骤，并将所有牵涉到灵活功能性更换的子系统功能性程序扎根其之此前，同时记录好所有确实转换的现实生活以防在刊发新药时审查。以上这些各种因素都不某种层面在试验车的建筑设计为时认真考虑到，并比如说十分需要在试验车同步进行之此前严苛地分派，以免严重影响试验车的完整功能性和试验车论点的准确功能性。（三）可行功能性
灵活功能性建筑设计的可行功能性是以致于少指试验车的灵活功能性更换能否在确实之此前全面实施。由于灵活功能性建筑设计比有别于建筑设计颇为有用，并且全面实施和有数据分析更为加麻烦，在规划设计灵活功能性建筑设计之此前，十分需要考虑到所列各种因素：灵活功能性更改手段不某种层面只能应有试验车的必需功能性和完整功能性；远比之下试验车周期，不某种层面有充裕的时长根据试验车累加有数据参考资料的有数据分析结果同步进行灵活功能性更换和先此前试验车的分派；期之此前有数据参考资料利用和有数据参考资料弃置不某种层面可以迟速已完成，以便按原计划计划案已完成期之此前有数据分析而无需之此前途暂时中止应征患者；不某种层面只能迟速更换随机化程序/口服供不应子系统；不某种层面兼具必需的口服供不应管理制度的能力以及只能负担减低的口服供不应；不某种层面月份打算好灵活功能性建筑设计的有数据参考资料采集子系统；不某种层面确保与各子系统功能性方的交谈利于直接；不某种层面只能配备工程技术的软件来已完成有用建筑设计和子系统功能性有数据分析的算出等，以满足试验车运转之此前灵活功能性更换和分派的供给。同时，在试验车建筑设计为时，国际奥委会方可以与有数据分析者交谈，根据病理考虑到恰当以致于少指出有一个试验车的远距离列请提醒，分析所考虑到的灵活功能性建筑设计在确实之此前只能顺利同步进行的可行功能性。如果子系统功能性灵活功能性更换根本无法全面实施，则不某种层面考虑到其它建筑设计。综上所述，若计划案转用灵活功能性建筑设计，十分需要认真地分析其到底确有占优。若未决策者，可以转用虚拟工具与有别于建筑设计以致于为，以分析灵活功能性建筑设计的精确度，并选较优的建筑设计。如果分析后灵活功能性建筑设计不能彰显出有有点多的占优，表示同意轻率考虑到灵活功能性建筑设计。三、 则会用的灵活功能性建筑设计
灵活功能性建筑设计是按照必需计划案，根据累加的病理有数据参考资料的有数据分析结果，在确保试验车的必需功能性和完整功能性的必需下，对病理表示同意书同步进行更换。一层面，灵活功能性更换是“按必需主角的计划案”同步进行的，而不是临时恰当以致于少指出有的更换表示同意书；另一层面，灵活功能性更换是一个自我学时习的现实生活，即通过对累加有数据参考资料的不停学时习，相不应地更换试验车表示同意书，以适不应不停变化的有数据分析环境。因此，灵活功能性建筑设计用以更为好地简化同步进行之此前的病理，而不是因建筑设计本身缺陷而有以致于大不有点可能加剧病理挫败所来作的临时无济于事。
（一）成四组序贯建筑设计
成四组序贯建筑设计是以致于少指表示同意书之此前必需计划案在试验车现实生活之此前同步进行一次或多次期之此前有数据分析，依据这两项期之此前有数据分析的结果来这两项有先此前试验车的决策者，决策者上则会有四种不有点可能：①依据优效功能性取消试验车；②依据作废功能性取消试验车；③依据安全都功能性取消试验车；④一直试验车。期之此前有数据分析的时长可以基于日历时长，也可基于累加有数据参考资料的占比，如患者先入四组比率或愈演愈烈远距离事件有数的比率。如果期之此前有数据分析至少有一次有数据分析，且均有以作废功能性或优效功能性月份取消试验车的不有点可能，则不应更改每次有数据分析的I类编码模式，并将连续性I类编码模式高度集中在侧0.05（或单侧0.025）总体。更改I类编码模式的则会用工具有有数Pocock工具、O'Brien & Fleming工具和Lan & DeMets工具。由于期之此前有数据分析以致于少运需用了其余部分有数据参考资料，结果仍有小得多的不考虑到功能性，分析直接功能性的工具不应相当保守以减低论点的准确功能性。作废功能性取消试验车的建筑设计分作绑定疆界和非绑定疆界。绑定的作废功能性疆界则会增大拒绝作废论点的假说上，因此可以在高度集中连续性I类错误的必需下，必需受受限制优效功能性疆界，减低无论如何阳功能性结果的假说上，但在期之此前有数据分析结果一旦横越作废功能性疆界时需要取消试验车。非绑定疆界即使在试验车结果横越该疆界时，单独有数据参考资料调查员秘书长则会基于上半年考虑到后以致于少以致于少可以表示同意试验车一直同步进行。可选择期之此前有数据分析的时长点也要认真考虑到。如果成四组序贯更改计划案之此前依赖于以优效功能性月份取消试验车的不有点可能，时长点的可选择不某种层面考虑到期之此前的有数据参考资料到底应有以便只能共享准确的推估和安全都功能性高度评价的结果，也有有数以致于为重要的次要绕道以及一些以致于为重要的亚四组结果的推估。若期之此前有数据分析是要实验者口服的安全都功能性和作废功能性，时长点则不某种层面侧重于如何小得多层面地保护患者。（二）样本幅度之后推估
样本幅度之后推估是依据必需主角的期之此前有数据分析计划案，依靠累加的试验车有数据参考资料之后算出样本幅度，以确保再次的总和鉴定能翻倍必需主角的远距离或更换后的远距离，并同时只能高度集中连续性I类编码模式。初始样本幅度的推估上则会衡量效不应幅度、正要绕道的变异度、试验车随访时长、患者断裂率等诸多各种因素，而这些常常基于以往的有数据分析有数据参考资料。多有数情形，试验车建筑设计为时样本幅度的推估所十分需要的变量资讯往往不够应有，不有点可能则会加剧错估样本幅度。灵活功能性建筑设计之此前的样本幅度之后推估为此类难题共享了直接的解决表示同意书。样本幅度之后推估的工具可以分作盲态工具和非盲态工具。盲态工具，也专以致于少指非以致于为有数据分析工具（non-comparative ysis），是以致于少指期之此前有数据分析时不运需用确实试验车分四组的资讯，或者虽然运需用了确实试验车分四组的资讯，但预见作任何牵涉到四组间以致于为的有数据分析，如在期之此前有数据分析时对两个病人四组的有数据参考资料新设后来作的综合有数据分析。盲态工具的样本幅度之后推估是以致于少指根据累加的有数据参考资料，算出样本幅度的以致于为重要变量（如新设权重或标准化差），然后对样本幅度同步进行之后推估，因期之此前有数据分析时不牵涉到四组间的以致于为，故一般不十分需要更改I类编码模式。该工具以致于为容易全面实施，一般不则会扩展转换偏倚，而且子系统功能性的总和工具也相当完备，只十分需要在试验车建筑设计的为时必需来作好规划设计。非盲态工具，也称以致于为有数据分析工具（comparative ysis），是以致于少指期之此前有数据分析时运需用了试验车分四组资讯（有有数各四组的真实中文名称或可区分的分四组代码）的有数据分析，有数据分析具体内容牵涉到四组间的以致于为。非盲态工具的样本幅度之后推估是以致于少指根据累加有数据参考资料以及分四组资讯，算出样本幅度的以致于为重要变量（如每四组的效不应幅度），然后对样本幅度同步进行之后推估，因期之此前有数据分析牵涉到四组间的以致于为，上则会十分需要对I类编码模式同步进行相不应更改。非盲态有数据分析的样本幅度之后推估十分需要必需在有数据分析表示同意书之此前揭示，有有数何时同步进行之后推估、决策者时运需用什么标准化、之后推估时运需用什么工具、如何更改鉴定水准α以便高度集中连续性I类编码模式、由谁分派非盲态有数据分析，以及再次由谁分派整个转换现实生活。不某种层面比如说提醒，一个次测试一般表示同意只来作一次样本幅度之后推估。当之后推估的样本幅度少于在在建筑设计的样本幅度时，除非有以致于为比如说的顾虑，上则会不接受样本幅度减低的更改。灵活功能性建筑设计之此前到底转用非盲态样本幅度之后推估十分需要考虑到多种各种因素。例如，反之亦然以致于为准确的初期有数据参考资料，非盲态下样本幅度之后推估到底必需？转用非盲态下样本幅度总括所付的代价（如鉴定水准更改）与初始建筑设计时略微反转样本幅度远比，哪种手段颇为稳固？期之此前有数据分析能否很迟已完成，到底不有点可能因为先入四组较迟已完成而加剧不能充份时长用来更改试验车？在什么时长点同步进行期之此前有数据分析？因此，建筑设计不应根据试验车本身的特征，认真考虑到正因如此，然后可选择出有最折中的工具。样本幅度之后推估的工很强很多典籍可供概要，可根据具体情况试验车可选择一种折中的工具。（三）两为时无缝灵活功能性建筑设计
两为时无缝灵活功能性建筑设计，是以致于少指将一个试验车分作两个为时，在第1为时告一段落时同步进行期之此前有数据分析，依据必需主角的可能标准化，对第2为时的试验车同步进行灵活功能性更换。无缝建筑设计上则会分作转换无缝建筑设计和可知无缝建筑设计。转换无缝建筑设计可将第一为时试验车患者无关在正要有数据分析值得提醒，不十分需要对I类错误同步进行更改。可知无缝建筑设计在正要有数据分析之此前构成第一为时试验车患者，并根据自适不应的功能性质和论点鉴定手段这两项有相不应的更改。根据试验车远距离和试验车绕道，两为时建筑设计一般可分作四种各种类型，即同远距离/同绕道、同远距离/有所不同绕道、有所不同远距离/同绕道和有所不同远距离/有所不同绕道。任何一个两为时无缝灵活功能性建筑设计都可以被必需地归类，可根据具体情况试验车可选择折中的工具。如果试验车在两个为时的试验车四组有数也十分相同，成四组序贯建筑设计可普遍认为同远距离/同绕道次测试的一个见下文。两为时无缝次测试，值得注意于的是I/II期无缝灵活功能性建筑设计和II/III期无缝灵活功能性建筑设计。此前者多需用探寻功能性试验车，在第1为时不有点可能则会探寻一个人类标记，并在第2为时探寻其以此前期直接功能性；后者则会需用总括功能性试验车，在第1为时可来作口服可选择，并在第2为时实验者其直接功能性。单独的II期试验车上则会有有数多个试验车四组，如十分相同口服的多个口服总体，借此是选折中的口服并暂时到底同步进行III期试验车。III期试验车是一个单独于II期的试验车，其再次有数据分析十分构成II期试验车的有数据参考资料，这种建筑设计不能应有地依靠II期试验车的有数据参考资料。可知无缝灵活功能性建筑设计的再次有数据分析则构成了试验车的两个为时先入四组的所有患者的有数据参考资料。这种建筑设计很强很多不同之处，例如可以缩短上则会由II期试验车告一段落时到III期试验车开始时的时长间隔时间、减低试验车的总样本幅度、缩短试验车的时长、减低试验车的费用、减低再次有数据分析的样本幅度等。同时，因第1为时先入四组的患者有更为长的随访时长，或能更为以此前地观察到口服的经常性安全都功能性。转用无缝II/III期灵活功能性建筑设计十分需要考虑到多种各种因素。由于期之此前有数据分析时对第1为时结果不有点可能未同步进行上半年深先入地有数据分析，加之可选择一个III期试验车的口服还则会牵涉到很多其他各种因素，以及灵活功能性建筑设计不有点可能显现出的建筑设计、转换和分派层面的麻烦，因此，如果对试验车口服理解甚少，一般不作可选择两为时无缝灵活功能性建筑设计。还有一些情况，转用两为时无缝灵活功能性建筑设计不有点可能则会有小得多的几率。例如，III期试验车的正要绕道十分需要过长的随访时长，第1为时也许只只能用替代绕道同步进行可能，当替代绕道与正要绕道关联功能性不高甚至较差时，用替代绕道可选择III期试验车的口服则会显现出更大的不考虑到功能性。又如，在翻倍正要绕道所十分需要的时长过长而先入四组时长又不长的情形，为能避免以致于的患者进先入未选之此前的口服四组，十分需要暂时中止先入四组等待期之此前有数据分析的结果，由此不有点可能则会引发出有其他的难题。以上谈论的两为时灵活功能性建筑设计的工具也可以直接不数学方法于其他值得注意的试验车，例如第1为时牵涉到有所不同口服的可选择，或者联合用药和单药的可选择。（四）灵活功能性石英砂建筑设计
以两为时无缝灵活功能性建筑设计为背景，灵活功能性石英砂建筑设计(adaptive enrichmentdesign)是以致于少指试验车第1为时告一段落后，根据期之此前有数据分析的结果，依据必需主角的标准化对远距离青年人同步进行灵活功能性更改，以暂时第2为时的远距离青年人。试验车的第2为时不有点可能一直在全都青年人之此前同步进行，或者以致于少先入四组亚群并有不有点可能十分需要来作一些对不应的灵活功能性更改，或者大大提高样本幅度一直先入四组全都青年人，这同时也自然地大大提高了亚群的先入四组率。试验车的再次有数据分析远距离不有点可能以致于少是全都青年人，或不有点可能以致于少是亚群，或不有点可能是全都青年人和亚群，其分野则由α的分配比率来暂时。试验车的再次有数据分析将构成试验车的两个为时先入四组的所有患者的有数据参考资料，并有相不应的更改工具以高度集中连续性I类编码模式。如果已知试验车口服只对某特定亚群直接，那么，病理不某种层面只在该亚群之此前应征患者。但确实之此前颇为值得注意于的情况是试验车口服有不有点可能对某亚群有小得多的，但不清楚对全都青年人到底也有必需大的。在这种情形，如果试验车口服对全都青年人有必需大的，只先入四组亚群患者就则会得不到标示出有对全都青年人直接的机则会；如果试验车口服对全都青年人较小但对某亚群直接，先入四组全都青年人患者以致于有不有点可能无论如何预估的阳功能性结果，同时也得不到了标示出有对亚群直接的机则会。转用两为时无缝灵活功能性建筑设计来可选择远距离青年人，依靠试验车本身的结果以便可以更为科学时地可选择出有远距离青年人，减低口服开发的比率。因为灵活功能性建筑设计之此前远距离青年人的可选择牵涉到全都青年人和亚群，如果第1为时的期之此前有数据分析转用非盲态下的四组间以致于为，不应明考虑到义两个青年人的总和论点和相不应的总和工具，以高度集中连续性I类编码模式。对于远距离青年人的可选择标准化，可以基于传染病构造、生存率人类一个大或有数据分析人类一个大等各种标准化。；也，转用为人所知的传染病子系统功能性构造或生存率子系统功能性人类一个大来敲定远距离青年人，试验车的建筑设计和转换则会相对有用。目此前为止，转用有数据分析人类一个大来可选择远距离青年人的有数据分析日趋增高，但许多有数据分析人类一个大的病理价倍有数已为不恰当。如果试验车要用一个全都在此之后有数据分析人类一个大来可选择远距离青年人，需要要有对不应的临床工具。所用临床工具需要不太可能被合规批文并购，如果不能，不有点可能十分需要同时开发。如果试验车有数据参考资料再次不背书所开发的粘液临床试剂（并未获得徒手合规批文并购申请者），则会直接加剧次测试关于试验车口服的论点也不准确。此外，如果十分需要同时开发伴随病人的粘液临床试剂已为未考虑到亚群不统称的阈倍有数，若运需用其余部分初期先入四组的患者来考虑到阈倍有数，这些患者不某种层面从再次的有数据分析有数据参考资料集之此前去除，以免再次的阳功能性结果根本无法说明。为更为好的理解人类一个大有数据分析的精确功能性和上半年分析试验车的结果，上则会提倡将非远距离青年人的资讯也纳先入有数据分析。在并未应有理解亚群之此前口服效不应的情形，暂时到底转用灵活功能性建筑设计可选择远距离青年人相当麻烦，同时也有小得多的几率。如果无视有的远距离亚群，在全都青年人之此前不有点可能无论如何阳功能性结果，或者即使在全都青年人之此前无论如何了阳功能性结果，但在非远距离亚群患者之此前确实作废，从而加剧难题。另一层面，如果确实有的远距离青年人为全都青年人和若干亚群，而通过试验车以致于少以致于少可选择出有了其之此前的一个亚群，加剧直接的口服无论如何应有地依靠。（五）灵活功能性正表示同意书试验车建筑设计
正表示同意书试验车建筑设计是以致于少指一个连续性病理表示同意书含多个弟表示同意书，有所不同的弟表示同意书可同时鉴定一种口服对于多种传染病的病理视觉效果，也可同时鉴定多种口服对于一种传染病的病理视觉效果，或者同时鉴定多种口服对于多种传染病的病理视觉效果。每一个弟表示同意书可以是-X试验车，也可以是随机解读试验车。如果弟表示同意书都是随机解读试验车，各个弟表示同意书有不有点可能共用一个解读四组，也不有点可能有各自的解读四组。正表示同意书试验车也用来泛以致于少指由患者特定构造（如传染病、四活体时各种类型、分弟标记物）为标志的病理。正表示同意书试验车很强很多不同之处，例如只能为患者共享小得多的先入四组机则会并可选择最折中的受试口服的机则会。值得注意于的正表示同意书建筑设计有有数篮式试验车、伞式试验车和模拟器试验车。灵活功能性正表示同意书建筑设计是以致于少指在正表示同意书建筑设计之此前构成了一种或多种灵活功能性更改的建筑设计，它可以灵活地转用多种灵活功能性更改，例如添加一个或多个在此之后弟表示同意书，月份告一段落一个或多个弟表示同意书，之后推估样本幅度，更改鉴定的论点、正要绕道和正要总和工具，或对有所不同的弟表示同意书建筑设计来作有所不同的灵活功能性更改。正表示同意书试验车十分需要实质上管理制度，设有实质上管理制度机构，如机构审查秘书长则会、单独有数据参考资料调查员秘书长则会、单独审查秘书长则会。全面实施时十分需要转用之此前央随机化子系统、电弟有数据参考资料采集子系统、之此前央标本库和科学实验，运需用实质上建筑设计的患者通报请提醒、知情申请书和病理调查员人员等。篮式建筑设计用以分析一种口服病人很强同一种人类学时构造的有所不同传染病各种类型的病理视觉效果，该建筑设计在一个连续性病理表示同意书之此前含多个弟表示同意书，上则会每一个弟表示同意书都是一个-X试验车，而每一个弟表示同意书都针对一种或多种传染病各种类型。在学时行业，有时运需用四活体时同步进行有别于的试验车以致于为麻烦或不能实现，而基因测序和全都基因四组有数据分析不太可能实现了详细的分弟人类学时类群，篮式试验车就是为了适不应这一在此之后类群变化恰当以致于少指出有的。伞式建筑设计用以分析多种口服针对同一种传染病或人类标记物各种类型的靶向病人的病理视觉效果，该建筑设计在一个连续性病理表示同意书之此前含多个弟表示同意书，每一个弟表示同意书针对一种或多种口服，不有点可能是-X试验车或随机解读试验车。伞式试验车则会用来为总括功能性有数据分析可选择候选口服，也需用来作为总括功能性有数据分析。模拟器建筑设计用以分析多种病人针对多种传染病的病理，该建筑设计在一个连续性病理表示同意书之此前构成有多个弟表示同意书，每一个弟表示同意书都是一个随机解读试验车，一般则会转用同一个解读四组。模拟器试验车上则会则会持续试验车经常性同步进行，并允许在此之后试验车口服随时加先入试验车模拟器，同时，解读口服随着时长推移也不有点可能变更为。正表示同意书试验车虽然很强很多不同之处，但由于其有用功能性，在计划案、分派、实质上管理制度结构的成立、众所周知是总和有数据分析等层面都面临着小得多地下一场。如果计划案转用正表示同意书试验车，不应在试验车各个层面不有点可能牵涉到的各种难题来作上半年、深先入和严谨的有数据分析后，如此一来应可选择。（六）多重灵活功能性建筑设计
多重灵活功能性建筑设计是以致于少指一个次测试转用两种或两种以上灵活功能性更改工具的试验车建筑设计。以上所谈论的灵活功能性建筑设计工具都可以同时需用同一个病理。例如，一个病理在第1为时告一段落时考虑到了下为时的用药口服，一度十分需要来作样本幅度之后推估，如此一来一度十分需要可选择远距离青年人。法则上讲到，如果一个病理建筑设计构成了多种灵活功能性更改，只要符合必需功能性、完整功能性和可行功能性的立即，多重灵活功能性建筑设计都可以考虑到。由于多重灵活功能性建筑设计的有用功能性，表示同意应地考虑到一个次测试到底的确有必需扩展以致于的灵活功能性更改。四、 灵活功能性建筑设计的其他考虑到（一）正确性工具的不数学方法
正确性灵活功能性建筑设计是以致于少指一个运需用了正确性工具并同时含灵活功能性更改的试验车建筑设计。正确性工具是一类总和工具，它根据正确性原理将一个属线性（断言属）回顾的初期试验车的资讯/有数据参考资料和目此前为止次测试无论如何的有数据参考资料混合在独自，从而无论如何一个用来回顾这些资讯/有数据参考资料的在此之后属线性（后验属），并基于之后验属线性来这两项有总和可知的工具。初期试验车的资讯/有数据参考资料可以基于目此前为止次测试将要鉴定的口服，也可以基于其他子系统功能性的口服。在病理次测试，首要任务是要无论如何一个精确和准确的口服推估。有时可以用一个断言属来回顾初期试验车的资讯/有数据参考资料无论如何一个口服的初始推估。因为初期试验车的资讯/有数据参考资料不够应有或有其他的不考虑到功能性，其本身不必够无论如何一个精确和准确的推估，十分需要在目此前为止的次测试利用更为多的有数据参考资料。根据新利用的有数据参考资料，对的初始推估（断言属）同步进行更为新并无论如何一个在此之后推估（后验属）。用正确性工具断定的推估常会普遍认为初期试验车的资讯/有数据参考资料和目此前为止试验车的有数据参考资料以某种特定模式而来这两项有的期望值，即如果不能目此前为止试验车的有数据参考资料，推估就则会全都部基于初期试验车的资讯/有数据参考资料；如果有目此前为止试验车的有数据参考资料，推估就是一个期望值。目此前为止试验车的有数据参考资料的系有数则会随着其有数据参考资料幅度的减低而大大提高，并向1趋近。本以致于少个人兴趣法则之此前谈论的运需用基于频带假说的灵活功能性建筑设计都是可需用正确性灵活功能性建筑设计。由于正确性工具在总和可知之此前运需用了初期或子系统功能性的资讯/有数据参考资料，在某些层面它自然有其优越功能性。正确性工具的灵活功能性是需用一些总和框架来转作子系统功能性的有数据参考资料。在很多情形，独自同步进行一个翻倍折中样本幅度的病理则会以致于为麻烦，若用正确性工具来转作子系统功能性的有数据参考资料从而无论如何颇为可信的论点也许有其必需功能性。例如，儿童的病理次测试转作病理次测试的有数据参考资料；在罕见病之此前由于未先入四组必需多的病人而转作值得注意的传染病适不应症的有数据参考资料；在某一区域不能先入四组必需的病人而转作相邻区域的有数据参考资料；在一个非劣功能性病理次测试转作过去次测试的有数据参考资料从而减低解读四组的患者有数。正确性工具对这些转作都则会证明了定幅度的有数据分析和说明。尽管正确性工具在某些层面很强优越功能性，其小得多的难题是总和可知的结果有不考虑到功能性。运需用同样的初期试验车的资讯/有数据参考资料和目此前为止试验车的有数据参考资料，若可选择有所不同的断言属或者即便可选择十分相同的断言属而运需用有所不同的变量倍有数，正确性可知也不有点可能断定有所不同的论点。另外正确性工具在再次的总和可知时也无为人所知的工具来可选择决策者标准化。因为这些难题，目此前为止正确性工具更为多地需用Ⅰ期病理次测试口服口服的探寻，Ⅱ期病理次测试需用可选择先此前开发手段，Ⅲ期病理次测试的期之此前有数据分析时的作废功能性可知和一些有数据分析有数据分析，以及其他很多不以申领为借此的有数据分析。由于灵活功能性建筑设计的有用功能性以及基于频带假说的总和工具的局限功能性，尽管正确性工很强其过剩，在一些建筑设计之此前运需用正确性工具也许是一种颇为折中的可选择。如果运需用正确性工具，十分需要有必需的初期资讯/有数据参考资料、典籍和有数据分析以背书所运需用的总和框架的必需功能性，有有数所可选择的断言属及各个变量倍有数。另外由于正确性可知基于断言属和变量倍有数的可选择而加剧的不考虑到功能性，还十分需要通过大幅度虚拟结果来恰当指出有在各种假想的，有不有点可能在确实之此前愈演愈烈的情形表示同意书的全面实施特功能性，比如说是要通过虚拟标示出有次测试基于后验假说上所十分一定的决策者标准化到底必需，例如需用对不应于基于频带假说的总和工具的连续性I类编码模式来衡幅度所可选择的决策者标准化。如此一来者，还要考虑到运需用正确性工具在确实之此前的可行功能性，例如如何向有数据分析者说明各种总和框架的意味，基于后验假说上所十分一定的决策者标准化的意味，口服推估的说明，基于不等不这样的话灵活功能性假说上的随机分四组到底给患者显现出额外的安全都功能性几率，以及更为新不这样的话灵活功能性假说上所显现出的延误到底则会使先入四组的确实转换越发以致于其麻烦等难题。这里的不这样的话灵活功能性假说上是以致于少指根据已先入四组的病人的有数据参考资料算出出有的各个试验车四组的，并以此假说上来之后更为新预见病人的随机先入四组的比率。鉴于正确性工具之此前面临的许多下一场，若转用正确性工具，十分需要认真和应考虑到以上所谈论的各种难题，必需来作好有数据分析和规划设计。（二）虚拟工具的不数学方法
基于虚拟工具的灵活功能性建筑设计是以致于少指在灵活功能性次测试，基于虚拟工具考察所来作总和可知的必需功能性。在病理次测试，总和鉴定是在总和论点下基于某个属假说或最有用的正态属假说而来这两项有的总和可知。这些属假说或最有用的正态属假说所立即的前提在有别于的病理次测试一般都则会无论如何满足。为了适不应口服开发的供给，许多新颖、有用的试验车建筑设计不停出有现，例如正表示同意书试验车同时牵涉到多个远距离青年人、多个论点、多个绕道或多重鉴定，这对推导总和鉴定的属假说恰当以致于少指出有了在此之后下一场。在很多以致于其有用的次测试，基于属假说的前提有不有点可能不如此一来满足，因此借助虚拟工具来成立总和可知所十分需要的依据经常是唯一的可选择。总和虚拟试验车的小得多不同之处是在论点的病理情形能更为好地理解试验车特功能性。具体情况到病理的虚拟，以致于为重要的是，怎样可选择虚拟的框架和变量使其尽不有点可能必需地刻画试验车在确实之此前愈演愈烈的情况，并只能高度集中连续性I类编码模式。因为有很多关于总和虚拟的典籍可供概要，其牵涉到的虚拟工具、算出机语言、虚拟的软件、虚拟误差的高度集中等诸多算出内容就之外此因由谈论。若无恰当的属假说依据，通过虚拟工具来实验者病理次测试总和鉴定的连续性I类编码模式能在零论点下完全都无论如何高度集中从假说上来说是不不有点可能的。连续性I类编码模式牵涉到整个零论点空间，即论点试验车和解读口服十分相同，这从假说上来说有无穷的不有点可能功能性，故任何一个虚拟都未穷举所有的情况以便实验者。怎样在虚拟之此前无关一些明显不必需的情况使其更为符合确实，则十分需要从传染病构造和历史有数据参考资料来考虑到，并使基于缩小的零论点空间的虚拟结果从总和某种程度仍很强准确功能性。另外在虚拟时，除了考虑到怎样可选择正要变量外，还要考虑到恐吓变量、先入四组率、断裂率/删失率、随访时长和虚拟的精确率等诸多其他各种因素。在可选择这些变量后，如此一来加先入灵活功能性建筑设计之此前牵涉到的各种更换，以及有不有点可能牵涉到的多个远距离青年人、多个绕道和多重鉴定，以便标示出有所恰当以致于少指出有的总和工具在病理次测试经以致于重更改后的I类编码模式仍可无论如何高度集中。鉴于基于虚拟工具的总和可知很强不考虑到功能性，除非不数学方法的灵活功能性建筑设计以致于为有必需，并且比有别于的病理确有更大的占优，否则十分需要立体化各个层面的各种因素如此一来同步进行应地可选择。如果有充份的外科典籍、初期的有数据参考资料等证据标示出有不数学方法灵活功能性建筑设计很强必需功能性，并且准确的虚拟工具、虚拟结果标示出有灵活功能性建筑设计可能很强更大的优越功能性，则可以考虑到一个基于虚拟工具的灵活功能性建筑设计。五、 监管部门的考虑到
鉴于灵活功能性建筑设计的有用功能性，国际奥委会方不应在建筑设计试验车时及以此前与合规交谈，以便捍卫更为多的时长用来完备表示同意书。（一）与合规的交谈
对于以探寻功能性有数据分析为借此的灵活功能性建筑设计，不一定十分需要与合规交谈交流。但是，若试验车有不有点可能严重影响很多患者的安全都功能性，如患者有数小得多的正表示同意书试验车；或试验车的以此前期以探寻功能性有数据分析为借此，但更早有不有点可能演化成以总括功能性有数据分析为借此，则有必需与合规同步进行交谈交流。上则会以总括功能性有数据分析为借此的灵活功能性建筑设计都不应与合规月份同步进行交谈交流，以便在建筑设计以此前期有应有的时长考虑到合规的表示同意、考虑到或意见，众所周知是对于有用或转用了全都新工具的建筑设计。凡经备案的与合规达成的双方同意不应揭示在修订的试验车表示同意书之此前。（二）对刊发参考资料的立即
国际奥委会方打算递交的参考资料不应构成所有用来背书转用灵活功能性建筑设计的假说、典籍和有数据参考资料以便合规审评。参考资料的打算不应正要围绕必需主角的更改计划案，应有概括外科意味、必需功能性、完整功能性和可行功能性。外科意味是可能转用灵活功能性建筑设计到底折中的以致于为重要各种因素。刊发参考资料之此前不应构成用来背书更改后试验车结果以致于少以致于少很强外科意味的应有证据。比如，在经过一次或多次更改后，对试验车结果的说明有不有点可能越发以致于为麻烦，或者试验车结果再次翻倍总和学时阳功能性但无外科意味。必需功能性正要针对的是总和工具，最以致于为重要的可能标准化是所运需用的总和工具能否将连续性I类编码模式高度集中在侧0.05（或单侧0.025）的总体。刊发参考资料之此前不应有有数必需主角的更改计划案，所有更改的程序和内容，以及所引用的全都部典籍。如果灵活功能性建筑设计以致于为有用且无具体情况的假说公式，不有点可能十分需要通过虚拟工具来恰当指出有。国际奥委会方在计划案时十分需要考虑到虚拟结果能否经过第三方单独的实验者。完整功能性考虑到的是试验车的转换和分派，可能标准化是所运需用的建筑设计不则会因转换或分派扩展偏倚。刊发参考资料之此前不应构成所有转换步骤，比如说是怎样主角VPN以确保有数据分析结果不被告密。对于有数据参考资料调查员秘书长则会全由的灵活功能性更改，可概要其他子系统功能性的以致于少个人兴趣法则。可行功能性用以分析试验车不有点可能要来作的灵活功能性更换能否在确实之此前全面实施，这一点十分需要国际奥委会方来这两项有立体化可能。以上只是刊发参考资料不某种层面构成的整体具体内容。如果国际奥委会方认为还有其它参考资料有助于与合规的交谈交流，也可一并刊发递交。（三）其他的考虑到
法则上，灵活功能性建筑设计之此前的更换计划案需要在病理开始此前的试验车表示同意书和总和有数据分析计划案之此前必需主角。一般来说不表示同意对试验车同步进行非必需主角的更换。但在病理的转换实践之此前，基于本次测试的有数据参考资料预设十分需要对试验车同步进行非必需主角的更换，此时不应经过轻率考虑到后在确保不毁损试验车的必需功能性、完整功能性及可行功能性的必需下对试验车来这两项有必需的更换，并需月份与监管部门机构同步进行交谈确认。此外，基于结构性有数据参考资料对于一个同步进行之此前的病理来这两项有某些更换，十分统称灵活功能性更换，而是通过试验车表示同意书的更换案来彰显，上则会需与合规同步进行交谈。根据结构性有数据参考资料对试验车表示同意书同步进行更换的情况有很多，例如，某次测试对一个大为阴功能性的病人口服毒功能性有点大或者同一类口服不久已完成的试验车标示出有以致于少对一个大为阳功能性的病人直接，十分需要更换远距离青年人以致于少为阳功能性病人；同一类口服不久已完成的试验车标示出有某正要绕道的可选择不折中，或新面世的相不应以致于少范本对正要绕道有有数十分一定，十分需要更换正要绕道；在此之后标准化病人的偏离，十分需要更换标准化病人的解读四组，或因未一直先入四组病人而十分需要月份取消试验车。国际奥委会方众所周知要提醒这些更换是以致于少基于结构性有数据参考资料，而非基于同步进行之此前的试验车本身的结果。
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