联合炎逆转录流感病毒制剂（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制HIV-1在病者外周血之前的流感病毒载量进而极大以往上延缓连续性病病者的寿命，但HIV-1拉入纳（latent reservoir）的共存使得流感病毒在庞大的炎生素制剂负面影响下仍以求持续所致到感染（persistence），所以如何彻底移除HIV-1拉入纳已成为当年前医治连续性病的首要障碍。近年来学术研究其他部门致力于HIV-1基本一般而言医治（functional cure）的工具，借以通过不同途径逐步变大并终于移除精子流感病毒拉入纳，从而使得病者在之前止cART后，流感病毒载量能得到长期控制而不遭遇回弹。这其之前最具实用价值的工具之一亦称“shock and kill”，即通过开发和不应用高效低毒的拉入逆转遗传物质（latency reversing agents， LRAs）应答拉入纳巨噬细胞之前的HIV-1年前流感病毒（provirus），使得周期连续性地状态的拉入纳巨噬细胞都能再次大量脱氧核糖核酸流感病毒，借助致巨噬细胞病变效不应（cytopathic effects， CPEs）及免疫不应答终于以求所致伤并移除。
然而，学术研究推断出被给予旁观的LRAs虽然能在体外和精子理论上应答拉入的HIV-1，但拉入纳巨噬细胞并没能得到减缓。换言之，单纯依靠LRAs以变大拉入纳的策略共存理论和/或不应用上的欠缺。以后的学术研究推断出，HIV-1拉入所致到感染的巨噬细胞共存一套特有的必要以顽强抵炎炮弹，从而有利于了流感病毒拉入纳的共存。因此，寻求HIV-1如何抑制巨噬细胞闭环以大幅提高其活过连续性（viability），以及如何打破此种抑制，对于全面优化“shock and kill”基本一般而言医治策略至关不可忽视。
近日，Science Advances在线刊载了旧金山宾夕法尼亚州华盛顿大学Wexner医学之前心Jian Zhu研究员团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一原作者 Dawei Zhou）。学术研究推断出，巨噬细胞活过及巨噬细胞内抑制激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固拉入所致到感染巨噬细胞以免所致炮弹起到关键抑制作用。
作为巨噬细胞有丝分裂不可忽视的“哨点”原子（checkpoint），PLK1在非分裂巨噬细胞之前的基本功能，尤其是作准备抑制巨噬细胞活过与炎介导方面或多或少引人关注。Jian Zhu团队推断出，HIV-1通过初始所致到感染（de novo infection）和拉入应答（reactivation from latency）两种流感病毒脱氧核糖核酸模式皆能显着大幅提高PLK1在HIV-1天然靶巨噬细胞——原代CD4+ T巨噬细胞之前PLK1的所致体表达量，同时推断出HIV-1 Nef所致体作准备了PLK1的所致体挂钩。学术研究其他部门全面探究了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号闭环挂钩PLK1的所致体总体。全面连续性学术研究证明，HIV-1介导的PLK1所致体总体大幅提高相比之下促进了所致体的SUMO化（SUMOylation），同时抑制了IL-化（ubiquitination）以及所致体酶复合体（proteasome）作准备的降解。SUMO化PLK1遭遇入核并在核内聚集，有利于并大幅提高所致体总体的同时也提高了巨噬细胞活过信号（cell survival signaling）。
在此基础上，学术研究其他部门推断出通过炎生素合成酶PLK1以及敲低PLK1表达皆能理论上促进HIV-1抑止的巨噬细胞增殖，而在局限连续性HIV-1脱氧核糖核酸的巨噬细胞里，PLK1的合成酶与敲低皆未造成突出巨噬细胞增殖。此相比之下PLK1的共存顾虑了HIV-1脱氧核糖核酸所持续连续性的CPEs，而打破此种顾虑，流感病毒以求理论上地抑止巨噬细胞炮弹。全面的学术研究表明，借助LRAs以应答拉入的HIV-1，PLK1的炎生素合成酶都能突出减缓HIV-1感染连续性病者外周血周期连续性地CD4+ T巨噬细胞（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1拉入纳的主要据点）之前流感病毒拉入纳的容量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1作准备大幅提高拉入巨噬细胞生存连续性，顽强抵炎巨噬细胞增殖，有利于拉入纳方面起到不可忽视的抑制作用，而合成酶PLK1则可理论上辅助HIV-1拉入纳巨噬细胞的移除，这对今后全面围绕HIV-1基本一般而言医治学术研究起到了积极的指导作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种近似于的致膀胱癌流感病毒（oncovirus），但连续性病病者由于免疫缺陷，易持续连续性产生众多连续性病判别连续性膀胱前列腺癌（AIDS-defining cancers， ADCs）比如佩波西肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、恶连续性肿瘤之前枢神经前列腺癌（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金前列腺癌（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括肺膀胱癌（lung cancer）、肝膀胱癌（liver cancer）、口腔膀胱癌（oral cancer）、膀胱癌（ cancer）等在内的非连续性病判别膀胱前列腺癌（non-ADCs， NADCs）。学术研究推断出绝大部分上述膀胱前列腺癌伴随有PLK1的所致挂钩，而PLK1以前已作为不可忽视的膀胱前列腺癌制剂炎肿瘤来进行药物研制和诊疗打压。因此，本学术研究的另一个亮点在于探究了对于连续性病病者，联合PLK1药物与cART进行制剂的潜在可行连续性与不可忽视意义。平庸情况下PLK1药物一方面都能打破HIV-1拉入巨噬细胞顽强抵炎炮弹的固有必要，辅助拉入纳巨噬细胞的移除，另一方面也会遏制膀胱前列腺癌的加剧与肆虐，起到一箭双雕之功效。因此，今后的学术研究不应着眼于精子实验及诊疗试验之前（clinical trials），评估PLK1药物与cART联合使用的理论上连续性。
旧金山宾夕法尼亚州华盛顿大学Wexner医学之前心病变；也Jian Zhu研究员为本文通讯原作者。芝加哥大学学术研究员Dawei Zhou为本文第一原作者。马萨诸塞大学匹兹堡分校Wei Zhang，乔治城大学法学院丹娜—法伯膀胱前列腺癌学术研究员Jun Qi以及特斯（剑桥）生命科学学术研究中心Jay Bradner作准备共同。
原始典故：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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